El tratamiento endócrino, a menudo con un inhibidor de aromatasa,  en combinación con un inhibidor CDK 4/6,  es el “nuevo gold standard ” en  1 era. línea  en pacientes con  cáncer de mama avanzado con RH+/Her2-.  La terapia combinada ha  demostrado beneficio en sobrevida libre de progresión  ( SLP ) y sobrevida global   ( SG )  comparado con la terapia endócrina y es,  sin duda,  el mayor progreso en el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama RH+/Her2-  metastásicos de la última década.

A la progresión, la elección de una segunda línea sistémica en esta población constituye un desafío clínico. Las opciones incluyen  la combinación de fulvestrant con alpelisib en pacientes con mutaciones de PI3K, un inhibidor de PARP en pacientes con mutaciones germinales BRCA 1/2, fulvestrant monoterapia, nuevos SERDs orales ( elacestrant en pacientes con mutaciones de ESR1 ), examestano con everolimus  o quimioterapia. Los biomarcadores y parámetros clínicos nos facilitan optar por algunas de estas opciones.

El Estudio CAPItello-291 es un estudio multicéntrico de Fase III, doble ciego,  que comparó  capivasertib + fulvestrant ( rama experimental )   vs. placebo + fulvestrant ( rama control ) en cáncer de mama avanzado con RH+/Her2-.

La vía de señalización intracelular PI3K-AKT-PTEN se encuentra sobreexpresada en cáncer de mama avanzado con RH+/Her2- en aproximadamente 50% de los casos y es uno de los mecanismos implicados en la  resistencia endócrina. El capivasertib es un fármado oral inhibidor de las 3 isoformas de AKT.

El estudio randomizó   708 pacientes con cáncer de mama avanzado RH+/Her2-  progresados a un inhibidor de aromatasa con o sin un inhibidor de CDK 4/6. El 40.8% de la población tuvieron alteraciones en la vía PI3K-AKT-PTEN, el 69.1 % recibió previamente un inhibidor de CDK 4/6 y el 18.3% una línea quimioterapia en enfermedad avanzada.

El capivasertib se administró 400 mg 2 veces por día durante 4 días y 3 días de descanso por vía oral y el fulvestrant 500 mg IM día 1, 14 y 28 y luego cada 28 día.

los objetivos primarios incluyeron la SLP en toda la población y en el subgrupo con alteraciones moleculares en la vía PI3K-AKT-PTEN. Los objetivos secundarios incluyeron tasa de respuestas objetivas ( TRO ), SG, seguridad y calidad de vida.

La SLP media favoreció a la  combinación de capivasertib + fulvestrant  tanto en la población global  [  7.2 meses vs. 3.6 meses (  HR 0.60 IC 0-51-071; p<0.001 ) ] como en el grupo con alteraciones de la vía PI3K-AKT-PTEN [ 7.3 meses vs. 3.1 meses (  HR 0.50 IC 0-38-065; p<0.001 ) ].

La SG a los 18 meses fue del 73.9% en el brazo de capivasertib + fulvestrant vs. 65% en la rama placebo + fulvestrant  [ HR 0,74 ( IC 95%, 0.56-0.98 )] en la población global y 73,2% vs. 62,9%  [ HR 0,69 ( IC 95%, 0.45-1.05 )] respectivamente en el grupo  con alteraciones del a vía PI3K-AKT-PTEN.

Los principales eventos adversos grado III/IV fueron el rash   ( 12,1%  vs. 0,3% )  y la diarrea ( 9,3% vs. 0,3% ) en los grupos   experimental y control respectivamente.

La hiperglucemia de cualquier grado ocurrió en el 16,1% en el brazo combinado vs. 3,7% en la rama control.

El 13 % de la población tratada con capivasertib + fulvestrant discontinuo el tratamiento por toxicidad comparada con sólo el 2,3% en el grupo control. El status de salud global y la calidad de vida se mantuvo durante más tiempo con capivasertib + fulvestrant vs. placebo + fulvestrant.

El perfil de toxicidad se compara favorablemente con otros fármacos inhibidores de la vía PI3K-AKT-PTEN utilizados en esta población como el everolimus en el estudio BOLERO-2 ( menor estomatitis ) y el alpelisib en el estudio SOLAR-1  ( menor hiperglucemia ).

En conclusión, el estudio CAPItello-291 mostró que el agregado de capivasertib al fulvestrant prolonga la SLP estadística y clínicamente significativa en pacientes con cáncer de mama avanzado con RH+/Her2- progresados a un inhibidor de aromatasa con o sin un inhibidor de CDK 4/6 previo. Una nueva alternativa terapeútica potencial surge de los resultados de este estudio  para  pacientes progresados a un inhibidor de aromatasa e inhibidores de CDK 4/6  con cáncer de mama avanzado RH+/Her2-.

Artículo original:
Disponible en PDF