Declaraciones de consenso de expertos (ECS) de ESMO sobre la definición, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama HER2 “low”

Paolo Tarantino, Giuseppe Viale, Michael F. Press, Xichun Hu, Frederique Penault Llorca, Aditya Bardia, Anna Batistatou, Harold J. Burstein, Lisa A. Carey, Javier Cortes, Carsten Denkert, Véronique Diéras, William Jacot, Angelos K. Koutras, Annette Lebeau, Sibylle Loibl, Shanu Modi, Maria Fernanda Mosele, Elena Provenzano, Giancarlo Pruneri, Jorge S. Reis Filho, Federico Rojo, Roberto Salgado, Peter Schmid, Stuart J. Schnitt, Sara M. Tolaney, Dario Trapani, Anne Vincent- Salomon, Antonio C. Wolff, George Pentheroudakis, Fabrice André, Giuseppe Curigliano

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.05.008

El cáncer de mama con nivel bajo de HER2 «HER2 low” ha surgido recientemente como un subgrupo de tumores de mama, según la evidencia de los ensayos clínicos de nuevos conjugados de fármacos y anticuerpos anti-HER2 (tratuzumab-deruxtecán).

Esta evolución ha planteado cuestiones biológicas y clínicas, que justifican el establecimiento de un Consenso para tratar de forma óptima a las pacientes con tumores de mama HER2 low.

Entre 2022 y 2023, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) llevó a cabo un proceso virtual de creación de consenso centrado en el cáncer de mama con bajo nivel de HER2. Incluyó un panel multidisciplinario de 32 expertos líderes en el manejo de cáncer de mama de 9 países diferentes. Los principales temas discutidos fueron:

  • diagnóstico patológico de cáncer de mama HER2 low
  • biología del cáncer de mama HER2 low
  • manejo clínico del cáncer de mama metastásico HER2 low
  • diseño de ensayos clínicos para el cáncer de mama HER2 low

El panel de expertos se dividió en cuatro grupos de trabajo para abordar cuestiones relacionadas con uno de los cuatro temas descritos anteriormente. Previamente se realizó una revisión de la literatura científica relevante. Las declaraciones de consenso fueron desarrolladas por los grupos de trabajo y luego presentadas a todo el panel para mayor discusión y enmienda antes de la votación. Este manuscrito presenta las declaraciones desarrolladas, incluidos los hallazgos de las discusiones del panel de expertos, la opinión de los expertos y un resumen de la evidencia que respalda cada declaración.

Diagnóstico patológico de cáncer de mama HER2 low : en la práctica clínica, «HER2-negativo» debe usarse de acuerdo con las Pautas ASCO/CAP de 2018, para tumores con puntajes IHC de 0, 1+ o 2+/ISH no amplificados.

«HER2-low « puede usarse para un subconjunto de tumores HER2 negativos, a saber, aquellos con puntajes IHC de 1+ o 2+/ISH no amplificados, de acuerdo con la definición utilizada en el estudio Destiny Breast-04.

“HER2-0” se puede usar para tumores con una puntuación IHC de 0 según las pautas ASCO/CAP de 2018.

Se ha propuesto «HER2-ultralow» para tumores con una puntuación IHC >0 <1+, y se puede usar en el futuro si se confirma que es una entidad objetivo en el ensayo en curso DESTINY-Breast 06.

Se ha propuesto también el  «HER2-null» para un subconjunto de tumores HER2-0 sin tinción detectable de HER2 en secciones de tejido FFPE, y puede usarse para complementar los tumores HER2 ultrabajos, si se convierten en una entidad establecida.

Más allá del uso de las denominaciones anteriores, siempre se recomienda informar la puntuación IHC de HER2. [III, C]

Comentario: más allá del uso de las denominaciones anteriores, en la práctica clínica siempre se recomienda informar la puntuación IHC, y se espera que una doble denominación aumente la claridad de la definición.


Biología del cáncer de mama HER2 low:

No se han demostrado diferencias moleculares sustanciales entre los tumores HER2-low y HER2-0, después de corregir la expresión de receptores hormonales. En consecuencia, HER2-bajo no debe considerarse una entidad molecular distinta, sino un grupo heterogéneo de tumores, con una biología impulsada principalmente por la presencia o ausencia de expresión de receptores hormonales. [II, A]

También se realizaron estudios para dilucidar si la expresión baja de HER2 podría afectar el pronóstico de los pacientes que reciben tipos específicos de medicamentos (p. ej., inhibidores de CDK4/6), con resultados contradictorios y evidencia general insuficiente para respaldar un valor pronóstico significativo.

Comentario: desde el punto de evidencia biólogico, no sería una entidad distinta, y la expresión de receptores hormonales es aún el factor pronostico decisivo en el tratamiento.


Manejo clínico del cáncer de mama metastásico HER2 low:

Pacientes con HER2-low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo), metastásico luminal que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 y al menos una línea previa de quimioterapia (o han experimentado progresión dentro de los 6 meses de quimioterapia [neo/adyuvante) y se considera que tienen enfermedad refractaria endocrina, son candidatos para trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) si no tienen contraindicaciones. En los casos en que tanto T-DXd como sacituzumab govitecan (SG) sean opciones disponibles, se debe priorizar el T-DXd, dado que se estudió en una población de pacientes menos pretratada. [II, A]

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico HER2 low, la evidencia en este momento es más sólida para SG administrada antes de T-DXd, por lo que SG debe considerarse primero, mientras que T-DXd puede considerarse después de SG. [II, B]

Comentario: El tratamiento con T-DXd puede basarse en el estado de HER2 low del tumor primario o en cualquier punto del entorno metastásico. En casos de estado de HER2-0 solo a lo largo de la historia de la enfermedad, se sugiere repetir la biopsia para reevaluar el nivel de expresión de HER2. [I, b]

Diseño de ensayos clínicos para el cáncer de mama HER2 low:

Los ensayos clínicos para el cáncer de mama HER2 low deben tener la potencia adecuada enfermedad luminal y triple negativo, en el contexto de ensayos clínicos específicos o como parte de poblaciones adecuadamente estratificadas, en estudios potenciados para la comparación de los subgrupos en función de la expresión del receptor hormonal. [III, A]

Los pacientes con enfermedad HER2-0 deben ser elegibles para ensayos clínicos controlados aleatorios de T-DXd y potencialmente otros nuevos ADC anti HER2.  El análisis de eficacia en la población HER2-0 debe ser parte de un análisis de subgrupos ajustado, controlado y planificado previamente, de ensayos para el cáncer de mama HER2 low. [III, A]

Se debe preferir la prueba central de HER2 basada en IHC en el diseño de ensayos clínicos pivotales para el cáncer de mama de HER2 low, especialmente si tiene la intención de respaldar la aprobación regulatoria de nuevos medicamentos. La evaluación local es aceptable, pero solo dentro de un estricto marco de control de calidad. [III, B]

 

Artículo orginial: 
disponible para descargar en PDF